La enfermedad de Huntington es causada por una mutación
resultante en la repetición CAG (poliglutamina) en la proteína del Huntington,
huntingtina, almacenada en el brazo corto del cromosoma 4. Los residuos de
poliglutamato (poli-Q) son altamente tóxicos para las células neuronales cuando
entran al núcleo. Los mecanismos por los cuales inducen la neurodegeneración incluyen
la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato
cíclica, que hace que falte la capacidad para iniciar la transcripción de otros
genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben
la acetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubiquitina-proteosoma,
con la posterior manifestación de la enfermedad.
Por la extensión de las poliglutaminas, se expresa la huntingtina, que se caracteriza por poseer glutaminas extra en el extremo terminal de la proteína, lo cual la hace antiapoptótica. La proteína mutante entra en el núcleo, pierde su función antiapoptótica y genera productos tóxicos. Se cree que posiblemente sea la responsable del déficit neurotrófico, debido a la fusión anormal de las vesículas, las inclusiones amiloideas en las células estriatales y su relación con factores neurotróficos (BDNF). La tasa de formación de fibrinas amiloides aumenta a medida que las repeticiones poli-Q se expanden de un grado normal a uno mutante, lo cual lleva a proponer que los procesos de agregación son fundamentales en la patogénesis de la enfermedad de Huntington. Una proteína anormal, con más de 36-40 repeticiones del triplete, produce una enfermedad clínica de Huntington.
Según la expansión individual de CAG, puede existir
una anticipación genética que produzca un inicio más temprano de la enfermedad.
En una gran expansión de tripletes, por encima de 60, se presenta el 4% del
total del espectro de mutaciones y la aparición antes de los 20 años. La
enfermedad juvenil de Huntington tiene una frecuencia estimada en 8 a 10% de
los casos. El transmisor es el padre en 70% a 80% de los casos. Cuando la expansión
de tripletes se da por encima de 80-100, se da un cuadro clínico con aparición
por debajo de los 10 años (5% de todos los casos) y una progresión devastadora.
Estos individuos tienen una presentación atípica con problemas en el aprendizaje,
rigidez, distonía y convulsiones. En contraste con otras enfermedades genéticas,
la variabilidad de la repetición de tripletes
apunta a un espectro neurobiológico y comportamental, asociado a una carga
genética importante. La compleja interacción de este defecto genético
particular con múltiples factores ambientales, implica que existan múltiples fenotipos
entre pacientes con la misma enfermedad. De ahí que lo tradicionalmente conocido
para la enfermedad de Huntington, corea más demencia, no se encuentre fácilmente
en los estadios iniciales de la enfermedad.
