Huntingtina y enfermedad de Huntington

La Huntingtina (Htt) es una proteína que posee un segmento poliQ a partir del residuo 17, seguido de un segmento de repeticiones de prolina, cerca del extremo N-terminal. En condiciones normales, el segmento poli Q puede contener de 9 a 36 repeticiones CAG (rango normal: 11-27); en función de ello, la proteína presenta un tamaño aproximado de 3.136 aminoácidos y una masa molecular de 348kDa. El gen que la codifica (IT15) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) y fue caracterizado en 1993. Dicha proteína contiene múltiples regiones que son importantes para la interacción con otras proteínas, entre ellas, Htt asociada a proteína 1 (HAP-1), interacción de la Htt con proteína 1 ó 2 (HIP-1, HIP-2), gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa y calmodulina. Está presente en el núcleo, citoplasma, dendritas, terminales nerviosos de neuronas, así como asociada a numerosos orgánulos, como el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico y la mitocondria. Se expresa de forma ubicua, y se encuentra tanto en el sistema nervioso (neuronas y glía) como en una gran variedad de tejidos (hígado, páncreas, testículos, etc.).

Se han evidenciado diferentes dimensiones en la elongación del triplete CAG en los tejidos estudiados o áreas cerebrales analizadas. Así, dentro del tejido nervioso, su longitud es menor en el cerebelo respecto de la corteza frontal y cuerpo estriado (parte subcortical del prosencéfalo).

Diferentes estudios han puesto de manifiesto las múltiples funciones que se le atribuyen a la Htt, incluyendo, de forma general :

–  Participación en el desarrollo embrionario de vertebrados.

–  Comunicación interneuronal y neurogénesis

– Regulación procesos del metabolismo energético

–  Regulación transcripcional.

–  Transporte intracelular.

–  Degradación celular.

La forma mutada de la Huntingtina (mHtt) se sitúa por encima de 36 tripletes en pacientes que padecen la enfermedad, es decir, por encima de ese rango normal antes señalado.

En 1987, se demostró que era la primera enfermedad genética humana con una penetrancia completa. Así, una cola poli Q de 29-34 glutaminas (premutación) no desarrolla fenotipo de enfermedad de Huntington, pero incrementa el riesgo de su aparición en la siguiente generación a través de la meiosis, mientras que colas poliQ con 35-39 glutaminas desencadenan la enfermedad con una penetrancia variable o incompleta, aumentándola en las generaciones siguientes. Todo esto se debe a la inestabilidad en la replicación cuando el número de tripletes es igual o superior a 28.

 Además, se ha observado una mayor inestabilidad durante la espermatogénesis respecto de la ovogénesis, hecho que en parte explicaría por qué es más común esta enfermedad en la descendencia cuando el portador de la alteración es el padre. Adicionalmente, se conoce que la presencia de más de 40 residuos en la cola poliQ desencadena una penetrancia completa, mientras que una elongación superior a 60 es característica de las denominadas formas juveniles con inicio de la enfermedad entre los 2 y los 20 años.

Estos datos, junto con otros, han llevado al establecimiento de una estrecha relación entre el número de glutaminas, la intensidad del proceso y la edad de aparición de la enfermedad, que es más grave y más precoz cuantas más repeticiones presente la cola poliQ . La longitud de esa cadena poliQ parece inducir cambios conformacionales en la proteína, lo que propicia la agregación tanto citosólica como nuclear, y con ello altera su función, recambio y, finalmente, induce toxicidad.

La mHtt se diferencia principalmente de la Htt en varios aspectos:

–  Se presenta principalmente como acúmulos en el núcleo, aunque también muestra inclusiones amiloideas en el citoplasma.

–  Altera sus interacciones con diferentes proteínas, tales como HAP-1, HIP-1 e HIP-2.

–  Pierde la capacidad de inducir el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Este factor induce a su vez el crecimiento de neurotrofinas, una familia de factores neurotróficos con un papel esencial en la supervivencia, diferenciación y proliferación neuronal durante el desarrollo del sistema nervioso central y periférico. Estas moléculas estimulan el crecimiento axonal e influyen en las conexiones con el tejido diana para el establecimiento de las conexiones sinápticas.

–  Disminuye la supervivencia neuronal e induce la muerte celular.

–  No se une al factor citosólico REST/NRSF.

El mecanismo que puede implicarse en la aparición de los agregados intranucleares y citoplasmáticos de mHtt no se ha establecido aún con claridad. Sin embargo, se piensa que un cambio conformacional disminuye la susceptibilidad de la mHtt a ser degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma, lo que facilita la formación de los acúmulos.

Por otro lado, se ha descrito que la degradación de mHtt por proteasas (Casp6) causa la aparición de fragmentos que facilitan la formación de agregados . Basándose en esto, algunos autores ponen en evidencia que los agregados formados por fragmentos pequeños pueden ser más tóxicos que los originados por fragmentos más grandes,ya que pueden traslocarse al núcleo . De tal forma que la mHtt forma “agrupamientos basura” con otras proteínas, puediendo afectar a proteínas nucleares y citoplasmáticas que regulan factores de transcripción (alteración de la maquinaria transcripcional), supervivencia, neurogénesis, apoptosis, función mitocondrial, supresión tumoral, liberación de vesículas, proteólisis, degradación de proteínas, neurotransmisores y transporte axonal. Los agregados dañas además el citoesqueleto, alterando la proteína Tau.

Otros estudios sugieren que los cuerpos de inclusión son una respuesta celular protectora frente a la mHtt, mediada en parte por la mejora de la degradación intracelular de proteínas. Es decir, consideran que la correcta funcionalidad de la vía autofágica para asimilar esa mHtt puede constituir una diana terapéutica importante.