Ausencia de Caspasa-6

La proteólisis de la Huntingtina mutada (mHtt) es uno de los desencadenantes (por no decir el principal) de la patogénesis en la enfermedad de Huntington, al favorecer la formación de los tóxicos agregados de Huntingtina y otras proteínas intranucleares como factores implicados en la regulación transcripcional. Se ha descrito el aminoácido 586 de esta proteína como el lugar de reconocimiento de la proteasa caspasa-6. La activación de esta enzima ocurre de forma presintomática.

En ausencia de la caspasa 6, se reducen los niveles del fragmento mHtt-586. In vivo, la eliminación del gen de la caspasa 6 (casp6) tiene como consecuencia una recuperación parcial del peso corporal, la normalización de los niveles de IGF-1 (Insuline-like growing factor), un revertimiento del fenotipo depresivo y lo más importante, una reducción de la proteína huntingtina salvaje o normal. 

Se han puesto en marcha experimentos con ratones para analizar las posibilidades de una caspasa disfuncional o no activada. En los ratones resistentes a Casp6 (C6R), se les ha bloqueado el aminoácido 586 de unión a la caspasa a través de la introducción del gen mutado D586A, que conlleva a la completa ausencia del fragmento mHtt-586, impidiendo la unión de la caspasa 6 o de cualquier otra proteasa. Este resultado proporciona una posible diana terapéutica (inhibición de la caspasa 6)

Otros resultados obtenidos con respecto a esta inhibición son el aumento de BDNF (imprescindible para el buen funcionamiento de las neuronas nigroestriatales afectadas en el Huntington) y una mejora de la degeneración estriatal y testicular en estadíos tempranos.

Teniendo en cuenta que la caspasa 6 interviene en procesos neurodegenerativos independientes de la expression de mHtt, como la unión a la proteína citoesquelética neuronal Tau o la mediación de la degeneración axonal, es posible que las similitudes fenotípicas entre el Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer pueden atribuir su origen a alteraciones bioquímicas comunes como el incremento de la actividad de esta caspasa 6 y la unión con otros sustratos. Mientras tanto, los fenotipos específicos de Huntington sí están mediados por la presencia de la huntingtina mutada y sus fragmentos de unión.

Se ha propuesto como hipótesis la presencia de un ciclo de realimentación o “feedback loop” donde la actividad de la Casp6 aumenta con la edad, lo que conduce a la generación de ese mHtt-586 que a su vez promueve la activación de Casp6.

Se ha descubierto que la proteasa Casp8 se encuentra en íntima relación con Casp6. Casp8 es la responsable de la presencia continuada del fragmento mHtt-586 en ratones doble transgénico (YAC128/Casp6−/− ) y está involucrada en los procesos apoptóticos y de excitotoxicidad. Además, Casp8 se activa en condiciones neurodegenerativas como en la enfermedad de alzheimer, similar a casp6. Casp 6 y casp8 puede que actúen en la misma vía, siendo plausible que cap 8 sea capaz de compensar la ausencia de Casp6 en los animals knock out constitutivos.

En los modelos de ratones doble transgénicos (YAC128/Casp6-/-) que por tanto tienen el gen Casp6 inhibido,los niveles de p62 se ven reducidos. La proteína codificada por p62 se asocia al autofagosoma, y se degrada cuando este se funde con el lisosoma. En el Huntington se postula que p62 se acumula debido a un déficit en el proceso de carga del autofagosoma, lo que produce una disfunción en la vía autofágica.

 La inhibición de Casp6 puede causar un inesperado efecto beneficioso al conseguir un proceso autofágico funcional.