El estrés oxidativo desempeña un papel importante en
la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de
Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, etc.
En el caso de la enfermedad de Huntington, los
estudios ponen de manifiesto la presencia de estrés oxidativo, tanto en pacientes
como en modelos con roedores. Dicho estrés oxidativo se caracteriza por un aumento
en el daño al ADN (8OHdG), a las proteínas (grupos carbonilos y nitración de
proteínas) y a los lípidos (malondialdehído, 4-hidroxinonenal y sustancias
reactivas al ácido tiobarbitúrico), y una disminución en el contenido de
glutatión reducido, así como un incremento en las enzimas antioxidantes como
glutatión peroxidasa, catalasa y superóxido dismutasa. Según los datos
disponibles, el desequilibrio oxidativo acontece antes de la aparición de los
síntomas, lo que evidencia que el estrés oxidativo es un evento primario y no
un fenómeno secundario al daño y muerte celular en este proceso, situación que avala
el hecho de que las especies reactivas, tanto del oxígeno como del nitrógeno,
desempeñan un papel central en la neurodegeneración. Adicionalmente, se ha
mostrado la existencia de una correlación entre la gravedad de la enfermedad
–según la Unified Huntington’s Disease Rating Scale- y los niveles de
malondialdehído, lo que indica su posible potencial como biomarcador.
Este mismo grupo es el que ha evidenciado la existencia de la correlación
entre el número de tripletes CAG en el ADN mitocondrial de leucocitos de estos
pacientes y la gravedad de la enfermedad, lo que apunta la posibilidad de que la
longitud de repeticiones CAG pueda servir como índice de las enfermedades poli
Q, de manera especial de la enfermedad de Huntington.
Por otro lado, se han detectado niveles reducidos de
BDNF (factor neurotrófico del que dependen en gran medida las neuronas
estriatales) en suero de pacientes con la enfermedad de Huntington mientras sus
niveles pueden regularse como respuesta al estrés oxidativo y la producción de
especies reactivas. Estudios experimentales han puesto de manifiesto una
importante relación e interacción entre el tamaño de expansión de la cola poliQ,
niveles de proteína mHtt, incremento de metabolitos tóxicos y mecanismos de
toxicidad (estrés oxidativo, sucesos inflamatorios, etc.) que delimitan tanto
las manifestaciones clínicas (penetrabilidad) de la enfermedad como el
deterioro asociado a ella. Así, la intensidad de las modificaciones oxidativas
es proporcional al número de repeticiones CAG en el polipéptido Htt-poli Q.
El daño oxidativo observado en estos pacientes puede
atribuirse a la presencia de la mHtt. Así, los depóstios de mHtt provocan un
incremento en los niveles de especies reactivas del oxígeno en neuronas y células
no neuronales, situación que guarda perfecta concordancia con la característica
de que estos acúmulos proteicos funcionan como centros dependientes del hierro
de estrés oxidativo. Estas especies reactivas del oxígeno, debido a su
localización en la matriz mitocondrial, a la falta de histonas y a sus
mecanismos de reparación limitados, atacan al ADN mitocondrial. De hecho, en el
Huntington se produce un aumento de las delecciones del ADN mitocondrial en los
lóbulos temporal y frontal de la corteza. Así, estudios bioquímico-moleculares
muestran alteraciones en la función mitocondrial de pacientes con enfermedad de
Huntington. Una de estas alteraciones afecta a la cadena de transporte
electrónico, concretamente a los complejos II y III. Esta situación origina un
descenso significativo en la oxidación del succinato en su transformación a
fumarato por acción de la succinato deshidrogenasa, así como una reducción en
la producción de la síntesis de ATP. Esta alteración del metabolismo aerobio
supone unas consecuencias fatales para la neurona.
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