Nueva mutación de la enfermedad de Huntington que provoca la transmisión de alelos intermedios por parte de la madre

Se ha descubierto que una nueva mutación provoca la repetición y expansión de tripletes CAG en un alelo intermedio denominado 27e35CAG. Esto es interesante ya que hasta el momento se había comprobado que la expansión de CAG en el rango patológico (>36) era de herencia paterna. Así, en esta nueva mutación se ha visto como el padre tiene una expansión dentro del rango normal de tripletes CAG, pero la madre, con un alelo intermedio de 33 repeticiones CAG, lo transmite a su descendencia, que en esta zona ahora presenta 46 repeticiones de CAG, provocando la aparición de un nuevo miembro con la enfermedad de Huntington.

Esta madre presentaba un deterioro cognitivo que había sido diagnosticado como demencia. Es decir, hasta que no tuvo una descendencia con la enfermedad de Huntington no se había relacionado sus síntomas con la Htt, y por tanto, no se había sometido a estas pruebas.

Este nuevo descubrimiento puede llegar a ser muy importante para la genética para prevenir el riesgo de transmisión de esta enfermedad en hembras con alelos intermedios.

En el estudio, se comprobó cómo había alelos intermedios en el cromosoma que presentaban un haplotipo similar al que presentan los alelos que provocan la enfermedad. Por esto, se han relacionado a estos con la aparición de más tripletes CAG. Además, se ha comprobado como este nuevo haplotipo es más común en personas caucásicas que en aquellas de otras etnias.

El caso usado para este hallazgo fue una mujer caucásica de 40 años diagnosticada con enfermedad de Huntington. Mediante PCR, se analizó su ADN y se encontró como tenía 17 y 48 CAG repetidos en el exón 1 del gen Htt. Se vio como a partir de los 30 empezó a presentar los síntomas característicos, y unas pruebas periódicas cada 5 años de resonancias radiomagnéticas demostraron una progresiva y difusa atrofia.

Esta mujer no presentaba ningún individuo de su familia con esta enfermedad. Su padre no la presentaba, pero su madre presentaba un deterioro cognitivo, aunque no utilizaba medicación. Diferentes pruebas neuropsicológicas, de la actividad del hígado, de la vitamina B1, B12… demostraron valores normales. Aun así, fue diagnosticada con demencia y degeneración. Sus hermanos o padres no presentaban síntomas ningunos. Una vez murió, se le hizo una prueba para comprobar los números de CAG repetidos en la Htt.

Al estudiar genéticamente a los padres de la mujer, se vio como el padre era homocigoto para 17 CAG repetidos, pero la madre tenía 17/33 CAG repetidos. Además, se vio que había una situación normal en la separación entre CAG y los trozos CCG.

Se comprobó usando el kit PowerPlex16 si estos tripletes de más no eran debidos ni a la madre, ni al padre, o por una mezcla, pero la prueba dio negativo, por lo que se excluyó. Así, se encontró en la mujer enferma un nuevo haplotipo asociado a la enfermedad, que fue definido como A1x, muy parecido a A1 que está asociado a la enfermedad.

Conclusión

Este es el primer caso donde se ha comprobado experimentalmente que la madre de la chica a la que se le ha diagnosticado de la enfermedad es el origen de la enfermedad de Huntington por un alelo intermedio nuevo, aunque esta madre no presentaba la enfermedad.

Aun así, las consecuencias de alelos intermedios en los fenotipos aún están siendo sometidos a debate, ya que se tratan de unos modelos que no siguen un patrón particular, sino que son del grupo de las que presentan expresividad variable, penetrancia incompleta…

Lo que sí se ha comprobado es como la aparición de estos alelos intermedios en los que están asociados a la enfermedad de Huntington puede aumentar el riesgo de tener esta, aunque las pruebas totalmente verídicas aun están siendo discutidas.

Otros estudios han demostrado que estos alelos intermedios suelen producirse normalmente en el DNA, por lo que se tienen varias hipótesis como que la situación de demencia de la madre fue lo que provocó esta mutación, o por ejemplo que este alelo intermedio, entre otros sitios, exclusivamente son perjudiciales en los alelos asociados a la enfermedad de Huntington.

Por esto, es muy importante el estudio de este caso para poder tratar de entender mejor este proceso, y poder prevenir mejor la enfermedad y sus mecanismos para originarse.