La expresión de la huntingtina no es exclusiva de
las áreas cerebrales afectadas por la neurodegeneración. Se verifica que algún tipo
de neurotransmisión puede contribuir en la pérdida neuronal preponderante en el
cuerpo estriado. En la enfermedad de Huntington, la pérdida de neuronas del
cuerpo estriado que presentan receptores D2 de la dopamina hace posible la
inhibición gabaérgica en la parte externa del globo pálido, provoca la desinhibición
del tálamo y el exceso de excitación del tálamo sobre la corteza motora. El
aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor excitante del sistema
nervioso central y el cuerpo estriado recibe una densa estimulación
glutamatérgica de la corteza. Las neuronas del estriado presentan receptores
del glutamato en abundancia, principalmente los sensibles a la
N-metil-D-aspartato (NMDA), que alteran la permeabilidad de los iones Ca2+, Na+
y K+.
Los agonistas
de los receptores de la NMDA provocan degeneración del cuerpo estriado y
constituyen un modelo experimental. El aumento de la liberación del glutamato
en el estriado puede contribuir en el estrés oxidativo a través de la
inhibición por competitividad de la absorción del aminoácido cisteína, cuya disponibilidad
es un factor limitante en la síntesis de glutatión; pero otros factores están
implicados en la neurotoxicidad con intervención del glutamato. Modelos
experimentales en animales transgénicos ponen de manifiesto un aumento de la
sensibilidad al glutamato y potencial de reposo más despolarizado en el
estriado. La disminución en la producción neuronal de ATP, determina el cierre
de los canales y bombas iónicas dependientes de ATP, despolarizando la membrana
y perjudicando la restauración del potencial de reposo. El bloqueo de los
receptores NMDA por Mg2+, dependiente del potencial de membrana, se vuelve
ineficaz, de manera que incluso bajas concentraciones de glutamato se vuelven
capaces de activar a sus receptores, aumentando la concentración intracelular
de Ca2+. El calcio puede participar en la muerte celular a través de mecanismos
que implican la activación de la óxido nítrico sintetasa, la fosfolipasa A2
(PLA2), proteasa y proteincinasas. El aumento de la producción de óxido
nítrico, que origina el potente radical peroxinitrito, contribuye en el aumento
del estrés oxidativo y en la concentración de hierro libre. Igual que el Ca2+,
la isquemia aumenta la actividad PLA, que resulta al aumentar la concentración
de lípidos bioactivos como factor de activación plaquetaria (PAF) y prostaglandinas,
que estimulan respectivamente la liberación de glutamato presináptico y en la
glía, potenciando su excitotoxicidad. El PAF también produce contracción de las
arterias cerebrales, disminuyendo la perfusión sanguínea, y a través de la
activación de la proteincinasa C estimula más la activación de PLA2,
constituyendo un ciclo vicioso que contribuye en la excitotoxicidad.
Otras áreas menos afectadas por el Huntington
también presentan una alta densidad de receptores NMDA, como las capas
superficiales de la neocorteza y del hipocampo. Mientras tanto, la elevada concentración
de hierro en el estriado podría actuar de manera sinergística con el glutamato,
aumentando el estrés oxidativo. El estrés oxidativo también contribuye en la excitotoxicidad
del glutamato, ya que los radicales libres inhiben la captación del mismo por
parte de las células de la glía, aumentando su concentración extracelular. Por
lo tanto, la neurotoxicidad inducida por glutamato está íntimamente relacionada
con el estrés oxidativo.
Ciertos metabolitos endógenos del triptófano en la
vía de la síntesis del dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD), las quinureninas,
como el ácido quinolínico, pueden provocar la muerte neuronal debido al aumento
de la producción de H2O2 y la excitotoxicidad por estímulo de los receptores
del glutamato, lo cual estimuló el interés en la adopción de dietas restrictivas
de triptófano en el tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, la concentración
cerebral de ácido quinolínico no aumenta en la enfermedad y es bastante
inferior a la necesaria para activar los receptores del glutamato. Además,
algunas quinureninas, como el ácido quinurénico, son antagonistas de los receptores
del glutamato y estimulan la síntesis del factor del crecimiento neuronal,
inhibiendo la excitotoxicidad . La concentración cerebral del ácido
quinurénico, que disminuye en la hipoglucemia y en la disfunción del
metabolismo energético, disminuye en la enfermedad de Huntington. Si se
considera aún que el triptófano es el precursor de la serotonina, un importante
neurotransmisor implicado en la modulación del afecto y la cognición; que el
NAD es importante en el metabolismo oxidativo y en la regeneración de
antioxidantes y que dos tercios del NAD se originan en el metabolismo del
triptófano y apenas un tercio de la niacina, la restricción del triptófano
probablemente sería perjudicial para la función neuronal, especialmente en esta
patología. La disminución del triptófano aún se relaciona con la recurrencia de
la depresión, disminución de la actividad neuronal en varias áreas cerebrales,
entre ellas el núcleo caudado, y la disminución de la formación de la memoria a
largo plazo. En el Huntington, la concentración sérica del triptófano parece
ser inversamente proporcional al déficit cognitivo y al tiempo de vida.
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