Excitotoxicidad y enfermedad de Huntington

Estudios experimentales ponen de manifiesto que la excitotoxicidad guarda una estrecha relación con el estado oxidativo encontrado. Este binomio constituye la piedra angular de la patogénesis de este proceso patológico. Así, la excitotoxicidad desencadenada por glutamato en la enfermedad de Huntington se asocia a un incremento intracelular de ion calcio y especies reactivas del oxígeno y nitrógeno. Estudios en los modelos experimentales, anteriormente comentados, refuerzan estos datos, porque ponen de manifiesto este punto, así como el hecho de que la propia neurotoxicidad de los agentes disminuye el umbral de los receptores glutamatérgicos al glutamato, por lo que se requiere para su estimulación menor concentración de este neurotransmisor. Esto implica que menores concentraciones de glutamato serían capaces de desencadenar el fenómeno de la excitotoxicidad. Se trata éste de un punto de relevancia, debido a los resultados contradictorios obtenidos en los modelos experimentales, así como a la implicación de la vía corticoestriatal, que desempeña un papel importante en el desarrollo del fenotipo de dicha enfermedad. Es interesante tener presente que diferentes modelos de exón-1 son resistentes a la excitotoxicidad, probablemente debido a la activación de mecanismos compensatorios.

La elevación de calcio intracelular se traduce en la activación de la óxido nítrico sintasa neuronal o la óxido nítrico sintasa tipo I, y la consiguiente liberación de óxido nítrico. El óxido nítrico, un gas que actúa de segundo mensajero y que se ha involucrado en la plasticidad neuronal, se transformará en peroxinitrito tras reaccionar con el anión superóxido procedente de la cadena de transporte de electrones, así como de otras reacciones redox, como la establecida por la NADPH-oxidasa o la xantino oxidasa. Dichos sucesos, junto con el metabolismo de la dopamina, que puede sufrir un proceso de autooxidación, inducen un desequilibrio entre los sistemas oxidantes/antioxidantes a favor de los primeros y caracterizado por una producción y liberación excesiva de especies reactivas del oxígeno/especies reactivas del nitrógeno y un declive en los sistemas antioxidantes, tanto enzimáticos (superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa) como no enzimáticos (glutatión reducido).

Recientes estudios han involucrado el estrés oxidativo presente en la activación del factor de transcripción Nrf2. Este factor modula la expresión de los denominados vitagenes, genes conservados en la evolución filogenética de la especie y que regulan la expresión de proteínas antioxidantes de citoprotección de fase II, como tiorredoxina/tiorredoxina reductasa 1, glutatión-S-transferasa, glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa 1. Dicho factor se encuentra secuestrado en el citoplasma por la proteína Keap1. Este complejo puede separarse, entre otros fenómenos conocidos, por la acción de las especies reactivas del oxígeno sobre Keap1 o por la fosforilación de Nrf2, lo que da como resultado la liberación citoplasmática de Nrf2 y su consiguiente translocación al núcleo, donde induciría la transcripción de proteínas antioxidantes.

Un reciente estudio muestra que la mHtt activa estos genes relacionados con la respuesta antioxidante/reductora vía Nrf2-ARE. Está claro que en el curso natural y evolutivo de la enfermedad de Huntington esta respuesta es insuficiente, ya que, finalmente, se establece el daño oxidativo y la muerte neuronal.

Sin embargo, tiene gran relevancia, ya que con ella se abren nuevas perspectivas para estrategias terapéuticas que puedan llevar a un retraso en el inicio de la enfermedad o a un enlentecimiento en su evolución, mejorando con ello las expectativas de calidad de vida de los pacientes. Sin duda, y a la luz de las evidencias científicas, se requieren más estudios en esta línea.

Adicionalmente, se han mostrado evidencias de que el coactivador-1α de PPARg actúa como pieza clave en la protección neuronal frente al daño oxidativo involucrado en la patogénesis de la enfermedad de Huntington. PGC-1 α induce la transcripción de programas celulares regulando la respiración mitocondrial, la defensa frente al estrés oxidativo y la termogénesis adaptativa, situación que también posibilita la generación de nuevos focos calientes en los estudios de este proceso patológico ( posibles líneas de investigación para un eficaz tratamiento ).