Modelos transgénicos

Para abordar los procesos de neurodegeneración acontecidos en el ser humano, como en la enfermedad de Huntington, son de gran utilidad y apoyo los modelos experimentales, tanto los que usan animales transgénicos como los inducidos por neurotóxicos, a pesar del salto filogenético que implica su uso.

Los modelos transgénicos desarrollan cuadros con gran similitud fenotípica, bioquímica y genética al ser humano, y muestran no sólo los cambios conductuales, tróficos y bioquímicos característicos, sino también las alteraciones genéticas implicadas y, en consecuencia, los depósitos de la proteína mHtt. En la actualidad, se dispone de una gran variedad de modelos genéticamente manipulados (transgénicos):

–Transgénicos propiamente denominados: aquéllos que tienen incorporado en su genoma un fragmento de ADN exógeno con un número de copias en tándem y al azar (por ejemplo, YAC72, YAC128, R6/, R6/2). El R6/2 es uno de los más utilizados, ya que manifiesta una forma muy agresiva y similar a la variante juvenil.

–Knock-in: aquéllos en los que se ha sustituido un gen normal para la proteína Htt, insertándose una secuencia codificante o el gen completo para la mHtt en la localización exacta dentro del brazo corto del cromosoma 4, lo que le va a conferir otras propiedades determinadas (por ejemplo, CAG140).

–Knock-out: inactivación de los dos alelos de un gen (por ejemplo, Htt). Según nuestro conocimiento, estos modelos en roedores no muestran algunas de las alteraciones cerebrales (inclusiones nucleares y agregados de neuropilo) y modificaciones de la conducta (distonía y corea) que padecen los pacientes con esta enfermedad. Por ello, se han desarrollado modelos de primates no humanos transgénicos, utilizando al macaco rhesus, que adicionalmente reproduce modificaciones cerebrales y conductuales similares a las del ser humano (inclusiones nucleares, agregados de neuropilo, distonía y corea).

Por su parte, los modelos inducidos mediante agentes neurotóxicos presentan ventajas como  ser más económicos y más fácilmente manipulables, y reproducir cambios bioquímicos, moleculares y conductuales similares a la enfermedad estudiada. Al igual que los modelos transgénicos, también presentan algún inconveniente o limitación, como sería, principalmente, el no mostrar el defecto o la alteración genética. En el caso específico de los agentes neurotóxicos reproductores de un modelo similar a la enfermedad de Huntington (ácido quinolínico, ácido 3-nitropropiónico), no manifiestan la expansión del triplete CAG y, por lo tanto, los depósitos de proteína mHtt. En el caso concreto de la enfermedad de Huntington, el modelo inducido por el ácido 3-nitropropiónico reproduce con fidelidad cambios conductuales y del comportamiento, así como bioquímico-moleculares y celulares similares a los acontecidos en esta enfermedad, excepto los depósitos citoplasmáticos e intranucleares de mHtt.