Desregulación transcripcional y desacetilación de histonas

La regulación de la expresión génica se consigue mediante la acción de factores de transcripción que alteran la estructura de la cromatina gracias que estos reclutan enzimas

modificadoras de histonas. Uno de los procesos anormales más destacados mediados por la huntingtina mutada es la desregulación a nivel transcripcional, ya que cuanto más larga sea la cadena poliQ, mayor secuestro de factores de transcripción se dará en el núcleo. Uno de los factores secuestrados más importantes es el CBP (creb-binding protein), que posee un dominio para la acetil-transferasa de histonas (activación transcripcional).

La acetilación de histonas está modulada por la alternancia en la actuación de acetiltransferasas de histonas (HAT) y las desacetilasas de histonas (HDAC), que colaboran con el objetivo de modificar la estructura de la cromatina y así regular la transcripción. En términos más sencillos, podríamos decir que la actividad de las acetil-transferasas de histonas aumenta la actividad transcripcional al crear una conformación cromatínica más abierta, mientras que la HDAC elimina los grupos acetilo condensando la cromatina, lo que supone una represión o supresión génica. La acetilación histónica regula el reclutamiento de complejos transcripcionales reguladores específicos, mediando esta transformación en la cromatina.

  

El CBP antes mencionado se asocia con el factor CREB en el núcleo, aumentando la acetilación de histonas y estimulando así la expresión génica. Como CBP es reclutado por la huntingtina mutada, CREB no se activa y no permite que un tercer factor TAF regule la correcta transcripción realizada por la ARN polimerasa II. Debido a esto, no se expresará encefalina (depresora del sistema nervioso central necesaria en el cuerpo estriado, cuyos niveles se ven disminuidos en el Huntington).

Una investigación revela que el exon 1 de la Huntingtina con 51 glutaminas que contiene el dominio de poliprolina (Httex1p 51Q) se une directamente al dominio de la acetiltransferasa en el CBP. In vitro, se demuestra que la presencia de mHtt conlleva a una disminución de la acetilación de la histona 4, extrayéndose la conclusión de que la interacción directa de la huntingtina con los dominios de la acetiltransferasa inhibe la acetilación de las histonas. Pero esta disminución en la acetilación se ha demostrado poder ser tratada con inhibidores de las desacetilasas de histonas (butirato de sodio, tricoestatina A y ácido suberoylanilido hidroxámico), lo cual podría ser un foco de investigación terapéutica.

Estudios recientes aseguran que los agregados de poliQ interfieren en la asociación entre TAF y un nuevo elemento, Sp1, lo cual evita el anclaje directo de Sp1 al DNA. Consecuentemente, Sp1 no cumple su función y no transcribe el gen del receptor de dopamina D2 y los factores de crecimiento nervioso (NFG), repercutiendo directamente en la etiopatogenia del Huntington.